MikroRNR diktuoja sudėtingą Epstein-Barr viruso laukimo žaidimą, vėžio formavimąsi

2023 Autorius: Bailey Leapman | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-09-16 15:47

Nors dažniausiai siejamas su mononukleoze, Epstein-Barr virusas (EBV) buvo siejamas su daugeliu ligų, kuriomis žmonės serga dar ilgai po pirminės infekcijos, įskaitant kai kurias vėžio formas. Dabartiniame Biologinės chemijos žurnalo numeryje Wistar instituto mokslininkai aprašo, kaip virusinė mikroRNR – maži RNR segmentai, slopinantys genų aktyvumo poveikį – leidžia EBV pasislėpti ląstelėse ir išvengti imuninės sistemos. Mokslininkai mano, kad jų išvados vieną dieną padės gydytojams išplauti EBV iš slėptuvės, o tai leis sveikai imuninei sistemai atsikratyti viruso kūno.

Mokslininkų teigimu, EBV naudoja mikroRNR, užkoduotą tarp savo genų, kad sukurtų sudėtingą laiko nustatymo mechanizmą, leidžiantį tyliai išlikti iki tinkamo momento masiniam dauginimuisi. Visų pirma, virusinė mikroRNR, vadinama BART6, išlaiko EBV latentinėje arba tylioje būsenoje, neleisdama ląstelei-šeimininkei sukurti savo mikroRNR kaip normalaus genų reguliavimo dalies.

„Epstein-Barr infekcijai būdingas aktyvios infekcijos ir replikacijos periodas – lizinė stadija – kai ji sukelia ūmią ligą, tačiau gali likti latentine, o vėliau pasirodyti kaip veiksminga vėžį sukelianti medžiaga. sakė Kazuko Nishikura, mokslų daktarė, Wistar genų ekspresijos ir reguliavimo programos profesorė ir vyresnioji tyrimo autorė. "Tai strategija, leidžianti EBV išgyventi mūsų pradinį imuninį atsaką ir laukti, kol atsiras tokios sąlygos, kaip susilpnėjęs imunitetas."

Remiantis Ligų kontrolės ir prevencijos centrų statistika, iki 95 procentų amerikiečių yra užsikrėtę EBV. Nors tik nedidelė šių infekcijų dalis kada nors sukelia vėžį, EBV buvo siejamas su tokiomis ligomis, kaip Burkitt limfoma, Hodžkino limfoma ir sinusų bei gerklės vėžio forma, vadinama nosiaryklės karcinoma.

„Mūsų išvados rodo, kad EBV ir žmonės dalyvavo sudėtingose mikroRNR ginklavimosi lenktynėse, kur EBV sukūrė mikroRNR, kuri konkrečiai išnaudoja žmogaus ląstelės šeimininkės mikroRNR mechanizmą“, – sakė Nishikura.

Šios išvados papildo vis daugiau įrodymų, rodančių, kad mikroRNR veikla turi realų ir stiprų poveikį sveikatai, sako Nishikura. MikroRNR yra tarp daugybės objektų, užkoduotų mūsų DNR, kurie padeda reguliuoti, kaip mūsų ląstelės skaito arba „išreiškia“genus b altymų pavidalu. MikroRNR slopina genų aktyvumą, išmušdamos pasiuntinio RNR – molekules, kurios padeda perduoti genetines instrukcijas mūsų ląstelės b altymų gamybos mašinoms. Tiesą sakant, pasiuntinio RNR slopinimas mikroRNR yra panašus į užkandinės vadybininką, kuris atleidžia padavėją vidury pamainos – jūsų užsakymas galėjo būti pateiktas, bet virtuvė niekada nepagamins tokio ant grotelių kepto sumuštinio, kurio norite.

Nishikura ir jos kolegos išsiaiškino, kad BART6 tiesiogiai neleidžia gamintis žmogaus b altymui, vadinamam DICER, atsakingam už mikroRNR kūrimą „supjaustant“mūsų DNR užkoduotą RNR ruožus. Nutildydamas DICER, BART6 taip pat nutildo EBV geną, vadinamą EBNA2, kuris sukuria b altymą, galintį „paversti“žmogaus ląsteles į vėžinę būseną, verčiant ląstelę kurti naujas Epstein-Barr viruso kopijas.

Rezultatas yra sudėtingas grįžtamojo ryšio mechanizmas, kuris gali būti nukreiptas į vėžio kurstymą, jei žmogaus imuninė sistema susilpnėja dėl amžiaus arba, pavyzdžiui, ŽIV/AIDS infekcijos. Tačiau EBV tampa pažeidžiamas imuninei sistemai, kai užkrėstos ląstelės pradeda daug gaminti virusinių b altymų, todėl BART6 padeda EBV išlaikyti pusiausvyrą tarp visiškos tylos ir aktyvumo, kuris atkreiptų imuninės sistemos dėmesį. BART6 yra tam tikras laikmatis, nes EBV remiasi savo ląstelės šeimininkės DICER b altymu, kad sukurtų virusinę miroRNR, įskaitant BART6. Kai BART6 lygis sumažėja, DICER ir EBNA2 suaktyvėja, o tai galiausiai lemia, kad BART6 vėl tampa aktyvus. Vėžys gali atsirasti, pavyzdžiui, kai EBNA2 pakilimas sutampa su imuninės sistemos aktyvumo sumažėjimu.

„Epstein-Barr virusas naudoja mikroRNR, kad pasiektų pusiausvyrą tarp genų slopinimo ir skatinančių genų“, – sakė Nishikura. "Ši sistema buvo taip tiksliai sureguliuota evoliucijos metu, kad BART6 sąveikauja tik su žmogaus DICER pasiuntinio RNR, o tai gali paaiškinti, kodėl EBV neužkrečia kitų gyvūnų."

Tačiau šios RNR ginklavimosi lenktynės turi dvi puses, nes žmonės sukūrė strategiją, skirtą kovoti su BART6 per „RNR redagavimą“, kai ADAR (adenozino deaminazė, veikianti RNR) genų šeimos nariai aktyviai keičia mikroRNR pirmtakus.. Nishikura ir jos kolegos taip pat nustatė, kad ADAR1 neleidžia ląstelei sudaryti visiškai subrendusių BART6 formų ir sustabdo kritinės RNR b altymų mašinos, susidedančios iš BART6, DICER ir kitų b altymų, bendrai žinomų kaip RISC (RNR sukeltas tylėjimo kompleksas), susidarymą. BART6 veikia tik tada, kai yra integruotas į RISC, todėl atrodo, kad RNR redagavimas yra evoliucinis pritaikymas prie BART6 veiklos, sako Nishikura.

Kai mokslininkai pašalino BART6 iš grįžtamojo ryšio ciklo, kultūros ląstelės pradėjo gaminti daugybę virusų genų, įskaitant EBNA2. Nishikura teigia, kad žmonėms tai atvertų ląsteles imuninei sistemai, todėl sveikų pacientų organizmas galėtų apsivalyti nuo EBV. „Nors gali praeiti šiek tiek laiko, kol galėsime manipuliuoti mikroRNR kaip pacientų priežiūros dalį, šie atradimai rodo, kad vieną dieną galime panaudoti kai kurias tas pačias priemones, kurias mūsų ląstelės naudoja genų veiklai reguliuoti“, – sakė Nishikura.

Šis tyrimas buvo finansuojamas iš Nacionalinių sveikatos institutų, Elisono medicinos fondo ir Sandraugos visuotinių tyrimų tobulinimo programos, Pensilvanijos sveikatos departamento.

Pirmasis šio tyrimo autorius yra Hisashi Iizasa, Ph. D., buvęs Nishikura laboratorijos doktorantūros tyrėjas ir dabar Hokaido universiteto Sapore, Japonijoje, docentas. Tarp bendraautorių yra Dai Iwakiri, Kenzo Takada, taip pat iš Hokaido universiteto; Manolis Maragkakis ir Artemis Hatzigeorgiou iš Aleksandro Flemingo biomedicinos mokslų tyrimų centro Atėnuose, Graikijoje; ir Molly Megraw, Ph. D. iš Pensilvanijos universiteto. Wistar bendraautoriai yra Bjornas-Erikas Wulffas, Nageswara R. Alla iš Nishikura laboratorijos; profesorė Louise Showe, mokslų daktarė; ir profesorius Paulas Liebermanas, Ph. D.