Nustatytas ląstelės RNR molekulinis sergėtojas

2023 Autorius: Bailey Leapman | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-09-16 15:47

Kai dauguma genų yra transkribuojami, jų gaminamos gimstančios RNR dar nėra visiškai paruoštos paversti b altymais – pirmiausia jas reikia apdoroti. Vienas iš tų procesų vadinamas sujungimu – mechanizmu, kuriuo pašalinamos nekoduojančios genų sekos, o likusios b altymus koduojančios sekos sujungiamos, kad susidarytų galutinė brandi pasiuntinio RNR (mRNR), kurioje yra b altymo gamybos receptas.

Jau daugelį metų mokslininkai suprato molekulinių mašinų, atliekančių sujungimo procesą, vaidmenį. Tačiau, kaip paaiškėja, vienas iš tų žinomų komponentų atlieka naują ir visiškai netikėtą vaidmenį.

Kaip vyresnysis autorius Gideonas Dreyfussas, mokslų daktaras, Pensilvanijos universiteto medicinos mokyklos biochemijos ir biofizikos profesorius Isaacas Norrisas ir jo kolegos žurnale Nature praneša, vienas iš sujungimo mechanizmo komponentų, vadinamas U1, atlieka antrą, ne mažiau svarbų vaidmenį. genų ekspresijoje: kad genų sekos būtų nuskaitytos į jų RNR transkriptus, o ne per anksti sustabdytų šį procesą. Dreyfussas taip pat yra Howardo Hugheso medicinos instituto tyrėjas.

Tyrėjai atskleidė netikėtą U1 funkciją, apsaugančią mRNR nuorašus nuo priešlaikinio nutraukimo, be jo vaidmens sujungime ir nepriklausomai nuo jo.

Kaip sako Dreyfussas, „U1 yra transkripto sergėtojas“. Transkriptas yra visų RNR molekulių rinkinys vienoje ląstelėje.

U1 yra vienas iš RNR ir b altymų kompleksų, vadinamų snRNP, rinkinio, kuris atpažįsta sujungimo jungtis, išskiria nekoduojančias genų sekas, vadinamas intronais, ir sujungia likusias koduojančias sekas, vadinamas egzonais. Dreyfuss komanda anksčiau įrodė, kad praradus SMN – b altymą, kuris padeda surinkti snRNP ir kurio trūksta asmenims, sergantiems įprasta neurodegeneracine liga, spinaline raumenų atrofija (SMA), pasikeičia snRNP lygiai ir atsiranda nenormalus susiliejimas.

SMN trūkumas vienu ar kitu laipsniu paveikia visus snRNP. Dreyfuss komanda norėjo išsiaiškinti, kas nutiktų, jei trūktų tik vieno snRNP. Jie pradėjo nuo U1.

Komanda tikėjosi, kad jie aptiks nesujungtų RNR nuorašų padidėjimą, ir iš tikrųjų jie pamatė to įrodymų. Tačiau, jų nuostabai, dauguma genų davė labai skirtingą ir įspūdingą rezultatą. Jų nuorašai nutrūko per anksti ir staiga, paprastai per gana trumpą atstumą nuo geno transkripcijos pradžios vietos.

Kai jie sekvenavo gautų sutrumpintų RNR galus, jie nustatė, kad jie buvo per anksti suskaldyti ir pažymėti ilga nukleotidų blokų, vadinamų adeninu, eilute. Ši eilutė yra proceso, vadinamo skilimo ir poliadenilinimo, požymis, kuris paprastai vyksta geno RNR transkripto pabaigoje. Dėl U1 trūkumo skilimo / poliadenilinimo mechanizmai anksti įsijungė.

Dreyfussas teigia, kad įprastas U1 vaidmuo, be sujungimo, yra kontroliuoti skilimo / poliadenilinimo mechanizmą, kol RNR polimerazės fermentas, sintezuojantis transkriptą, pasieks finišo liniją. Tyrėjai siūlo modelį, kuriame U1 jungiasi visuose besikuriančiuose RNR nuorašuose, slopindamas skilimo / poliadenilinimo mechanizmus, kurie žymi kartu su judančiu polimerazės kompleksu. Tai savo ruožtu apsaugo daugybę galimų poliadenilinimo signalų, su kuriais susiduriama, ir gali paaiškinti santykinį U1 gausumą ląstelėse, palyginti su kitais snRNP. Papildomas U1 atitinka didesnę sumą, reikalingą jo papildomai funkcijai.

„Skilimo / poliadenilinimo mechanizmai nuorašams nuolat kelia grėsmę“, – aiškina Dreyfussas."Šis mechanizmas kantriai nelaukia, kol transkriptas pasieks geno galą; greičiau atsirandantys RNR nuorašai gali būti užpulti šio mechanizmo. Tai nuolatinis pavojus, su kuriuo jie susiduria, o U1 snRNP jį slopina."

Jis sako, kad tai „naujas vaidmuo“U1 ir esminis komponentas norint tinkamai gaminti mRNR. „Tai būtina norint užtikrinti transkripto vientisumą, visų ląstelėje esančių mRNR molekulių kraštovaizdį“, – daro išvadą.

Kiti šio dokumento bendraautoriai yra Penn tyrinėtojai Daisuke Kaida, Michaelas Bergas, Ihabas Younisas, Mumtazas Kasimas, Larry Singhas ir Lili Wan. Tyrimą finansavo asociacija Française Contre les Myopathies ir Howard Hughes medicinos institutas.