Odos vėžys, susijęs su b altymų, kurie sujungia odos ląsteles, praradimu

2023 Autorius: Bailey Leapman | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-09-16 15:47

Tyrime, kuris bus paskelbtas internete spalio 21 d. žurnale PLoS Genetics, Stanfordo universiteto medicinos mokyklos mokslininkai įrodė, kad trūksta b altymo, kuris yra svarbus sujungiant mūsų odos ląsteles su dažniausiai pasitaikančiomis odos vėžio formomis. Šio b altymo, vadinamo Perp, išeikvojimas gali būti ankstyvas odos vėžio vystymosi rodiklis ir gali būti naudingas nustatant stadiją ir nustatant prognozes.

Šių radinių reikšmė gali apimti ne tik odos vėžį, nes Perp randama daugelio mūsų vidaus organų gleivinėse, kur jis atlieka tą patį vaidmenį kaip ir odoje: palaiko ląstelių sukibimą. Tai rodo, kad Perp gali būti naudinga priemonė klasifikuojant šių vidaus organų navikus, kurie dažnai diagnozuojami per vėlai, kad būtų veiksmingai gydomi.

Oda yra didžiausias kūno organas pagal svorį, susidedantis iš kelių ląstelių lakštų, išdėstytų vienas ant kito. Apatinį sluoksnį sudaro bazinės ląstelės, kurios, tam tikrą laiką daugindamosi, migruoja aukštyn link odos paviršiaus, kelis kartus diferencijuodamos vieną ląstelių tipą į kitą. Išorinį odos sluoksnį daugiausia sudaro glaudžiai susijungusios suragėjusios ląstelės. Perp vaidina svarbų vaidmenį palaikant šių tipų ląstelių adheziją, todėl mūsų oda yra tokia veiksminga kliūtis nuo patogenų ir toksiškų bei alergizuojančių medžiagų.

Oda priklauso audinių klasei, bendrai vadinamai epiteliu. Epitelinis audinys taip pat dengia daugelį vidaus organų, tokių kaip plaučiai, gaubtinė žarna, krūtis, stemplė ir kasa. Kai kurių organų epitelio dangalai, kaip ir oda, yra daugiasluoksnės.

„Daug 90 procentų visų žmogaus vėžio atvejų atsiranda iš epitelio audinio“, – pažymėjo Laura Attardi, daktarė, vyresnioji tyrimo autorė ir medicinos mokyklos radiacinės onkologijos ir genetikos docentė. “toksinai ir kt."

Perp, pirmą kartą atpažintas Attardi 1990-ųjų pabaigoje, yra pagrindinis b altymas desmosomose, daugelio b altymų struktūrose, esančiose epitelio ląstelių paviršiuose. Desmosomos yra viena iš vadinamųjų adhezijos jungčių, ląstelės paviršiaus ypatybių, kurios stipriai jungiasi viena su kita iš vienos ląstelės į kitą. Dėl adhezijos jungčių ląstelės sulimpa ir sudaro barjerą.

Perp, desmosominis komponentas, įpina ir išeina iš ląstelės paviršiaus kaip siūlas per audinį. B altymų tarpląstelinė uodega apgaubia ląstelės struktūras, tvirtai pritvirtindama desmosomą prie membranos. Į išorę nukreiptos desmosomų savybės stipriai jungiasi su kaimyninėmis ląstelėmis ir sukuria sandarų sandarumą.

„Žmonės jau seniai manė, kad tai buvo vienintelė desmosomų funkcija“, – sakė Attardi, kuris taip pat yra Stanfordo vėžio centro narys. Naujasis tyrimas rodo ne tik tai, kad desmosomos yra labai svarbios siekiant išlaikyti epitelio audinių vientisumą, bet ir tai, kad Perp praradimas, kuris yra labai svarbus desmosomų funkcijai, skatina vėžį. Sutrikusi kitos rūšies adhezijos jungties funkcija iš tikrųjų buvo susijusi su vėlyvosios stadijos vėžiu. Tačiau desmosomų sutrikimai gali atsirasti anksčiau, pradinio naviko vystymosi metu.

2005 m. Cell paskelbtame tyrime Attardi pirmą kartą parodė, kad Perp yra neatsiejama desmosomų dalis. Ji ir jos bendražygiai gamino peles, kurioms trūko Perpo, todėl netikėtai galėjo nustatyti, kokį vaidmenį Perp vaidina odoje. Pelėms, kurių odoje trūko Perp, sumažėjo desmosoma, atsirado pūslių ir padidėjo odos ląstelių dauginimasis. Be to, šiose pelėse vadinamasis p53 naviko slopinimas – mechanizmas, plačiai giriamas dėl jo svarbos sustabdyti ląstelių dalijimąsi, kai genetinės žalos negalima tinkamai ištaisyti – neveikia normaliai, o tai reiškia, kad Perpas vaidino dar nepatikslintus veiksmus. vaidmenį tame kelyje. (Nustatyta, kad p53 b altymas mutavo mažiausiai pusėje visų žmogaus navikų.)

„Šiame naujame tyrime bandėme imituoti odos vėžio atsiradimo būdą žmonėms“, – sakė Attardi. Ji ir jos kolegos paveikė ir normalias peles, ir bioinžinerijos būdu sukurtas peles, kurioms trūko Perp, UVB šviesa – ultravioletinių bangų ilgių diapazonu, kurie, kaip žinoma, sukelia daugumą žmogaus odos vėžio atvejų, ir palygino plokščialąstelinių ląstelių karcinomos dažnį dviejose grupėse. Pelėms, kurioms trūko Perp, odos navikai atsirado greičiau ir buvo gausesni ir agresyvesni nei įprastų pelių.

„Per netektis vėžį skatina trimis skirtingais būdais“, – sakė Attardi. Mokslininkai pastebėjo per didelę uždegiminių molekulių (žinoma, skatinančių vėžį) gamybą, padidėjusį ląstelių, kurios turėjo nusižudyti reaguodamos į pernelyg didelį UVB spindulių kiekį, išgyvenamumą ir ląstelių bei ląstelių adhezijos praradimą, proporcingą desmosomų praradimui.

Tuo pat metu pelėms, sergančioms ankstyvomis odos vėžio stadijomis, normaliai funkcionavo kitos adhezijos jungties komplekso rūšys, kurios, kaip buvo pastebėta, nefunkcionuoja pažengusiose vėžio stadijose, pvz., metastazėse. Šiame tyrime mokslininkai parodė, kad ankstyvo desmosomų funkcijos praradimo pakanka, kad būtų skatinamas naviko augimas.

Tyrėjai taip pat pastebėjo didelį Perp išnykimą žmogaus plokščiųjų ląstelių karcinomos mėginiuose, kuriems buvo atlikta biopsija. Vėlgi, alternatyvių adhezijos jungties kompleksų, kurie buvo susiję su vėlesnėmis vėžio stadijomis, buvo ir jie normaliai veikė beveik visuose šiuose mėginiuose, o tai dar labiau patvirtina mintį, kad desmosomų praradimas dėl Perp inaktyvacijos gali būti ankstyvas, lemiamas įvykis vėžio progresavimas.

Plokšnių ląstelių vėžys yra antras pagal dažnumą visų žmogaus odos vėžio atvejų po bazinių ląstelių karcinomos ir kasmet JAV užklumpa šimtus tūkstančių. Attardi laboratorijos išvados taip pat gali būti taikomos bazinių ląstelių karcinomai. Kiekvienais metais Jungtinėse Valstijose pranešama apie 1 milijoną naujų bazinių ląstelių karcinomos, bene labiausiai paplitusio odos vėžio, atvejų. Laimei, šių vėžio tipų išgydymo lygis yra labai aukštas – daugiausia dėl to, kad jie taip lengvai pastebimi, kad navikus galima pašalinti dar ilgai, kol jie perauga į pavojingą būseną.

Tačiau epitelio audiniai daugelyje kur kas mažiau prieinamų vietų (pavyzdžiui, vidaus organuose, tokiuose kaip stemplė ir kasa) išsivysto vėžys, kurie užfiksuojami vėlai – dažnai per vėlai veiksmingam gydymui. Daugumos sveikų epitelio ląstelių paviršiuose yra desmosomų, o tai rodo, kad šių visur esančių struktūrų išeikvojimas arba disfunkcija gali turėti įtakos įvairių tipų navikams.

„Manome, kad mūsų tyrimas taip pat gali būti susijęs su kitomis vėžio formomis, tokiomis kaip galvos ir kaklo vėžys, kuris yra daug mirtinas nei odos vėžys“, – sakė ji. Kiekvienais metais Jungtinėse Valstijose diagnozuojama daugiau nei 35 000 naujų galvos ir kaklo vėžio atvejų.

Anksti aptinkamas naviko progresavimo žymuo gali būti naudingas ne tik diagnozuojant ir nustatant navikus, bet ir gerinant gydytojų gydymo sprendimus. „Galite taikyti agresyvesnį auglių, kuriuose nėra Perp, gydymą, bet pacientus, sergančius navikais, turinčiais Perp, išgelbėkite nuo agresyviausių gydymo būdų“, - sakė Attardi. "Geresnis šio b altymo vaidmens supratimas taip pat gali parodyti naujus gydymo metodus."

Tyrimą, kurio pirmoji autorė buvo Veronica Beaudry, Attardi laboratorijos magistrantė, finansavo Nacionaliniai sveikatos institutai. Kiti Stanfordo bendraautoriai buvo Dadi Jiang, PhD, ir Rachel Dusek, PhD, Attardi laboratorijos doktorantūros tyrėjai; mokslinis bendradarbis Eunice Park; Hannesas Vogelis, medicinos mokslų daktaras, patologijos profesorius; ir Stevanas Knezevich, medicinos mokslų daktaras, buvęs Vogelio bendražygis patologijos srityje.