Mokslininkai rodo, kad TAp63 slopina vėžio metastazes; Seserinis naviko slopintuvo genas veikia reguliuodamas mikro RNR gamybą

2023 Autorius: Bailey Leapman | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-09-16 15:47

Teksaso universiteto MD Andersono vėžio centro mokslininkai pranešė, kad ilgą laiką užgožtas p53, garsaus naviką slopinančio brolio ir sesers, p63 genas atlieka sunkesnį ir svarbesnį darbą slopindamas vėžio plitimą į kitus organus. 21 „Nature“numeris.

Specifinė p63 b altymo forma ne tik blokuoja metastazes, bet tai daro ir aktyvuodama fermentą Dicer, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį kuriant mikro RNR, mažytes RNR daleles, reguliuojančias daugybę ląstelių procesų..

"p63 yra pagrindinis metastazių reguliatorius, pats savaime svarbus vaidmuo, tačiau iki šiol niekas nesuprato, kaip Dicer buvo reguliuojamas", - sakė vyresnioji autorė Elsa R. Flores, Ph. D., docentė. MD Anderson Ląstelių ir molekulinės onkologijos skyriuje.

Pagrindinis Dicer vaidmuo reguliuojant miRNR rodo, kad p63-Dicer ryšys gali turėti plataus masto pasekmių daugeliui kitų ląstelių procesų, sakė Flores. Dicer, kaip rodo jo pavadinimas, supjausto atskirus nekoduojančios RNR gabalus, kurie vėliau gali slopinti arba pakeisti koduojančią RNR, kuri nurodo ląstelės b altymų gamybos mechanizmui, kokį b altymą gaminti.

Komanda taip pat įrodė, kad p63 aktyvuoja vieną miRNR, kuri taip pat slopina naviko formavimąsi ir metastazes. Metastazavusios ligos sudaro apie 85 procentus visų mirčių nuo vėžio.

Ankstesni tyrimai parodė, kad mutantas p53, dažniausiai randamas sergant metastazavusiu žmogaus vėžiu, inaktyvuoja p63.„Mūsų išvados rodo, kad TAp63 pakartotinis suaktyvinimas navikuose, kuriuose trūksta TAp63 ekspresijos arba tuose, kurie ekspresuoja mutantinį p53, gali būti naudingas pacientams, sergantiems metastazavusia liga“, – sakė Flores.

Kai TAp63 trūksta, atsiranda metastazės

Mįslingas faktas apie p63 yra tai, kad kai kuriuose navikuose jo ekspresija per daug, o kituose – nepakankamai. Flores paaiškino, kad skirtumas priklauso nuo to, kokia b altymo forma gaminama. TAp63 b altymas apima sritį, kuri yra būtina norint aktyvuoti pasroviui esančius tikslinius genus, kurie apsaugo ląsteles nuo DNR pažeidimo. Antroji versija, kuriai trūksta šio TA domeno, veikia prieš p53, p63 ir p73 genus ir yra susijusi su vėžio progresavimu.

Tyrėjai ištyrė TAp63 vaidmenį sukurdami pelių padermes, neturinčias abiejų TAp63 geno kopijų, ir kitas, turinčias vieną nepažeistą ir vieną išmuštą versiją. Jie rado:

• Pelėms, kurioms trūksta vienos arba abiejų TAp63 kopijų, spontaniškai išsivystė karcinomos (navikai, prasidedantys ant organo epitelio arba gleivinės, labiausiai paplitusio solidinio naviko tipo) ir sarkomos, kaulų, riebalų, kremzlių navikai.. Šie navikai dažnai metastazuoja į kepenis, plaučius ir smegenis, kaip dažnai pastebima sergant žmogaus vėžiu.
• Pelėms, kurioms trūksta vienos arba abiejų p53 kopijų, išsivysto nemetastazuojantys navikai. Pelėms, kurios prarado po vieną p53 ir TAp63 kopiją, išsivystė invazinis ir metastazavęs vėžys.
• Pelėms, neturinčioms p53 geno kopijų, kurioms trūksta vienos arba abiejų TAp63 kopijų, išsivystė labai metastazavusios karcinomos ir sarkomos.

Komanda nustatė, kad pelėms, kurioms trūksta tik vienos TAp63 kopijos, augliai buvo agresyvesni nei pelėms, kurioms trūksta abiejų kopijų. Jų išvados buvo panašios į neseniai atliktus kitų tyrimus, rodančius, kad Dicer praradimas turėjo tą patį poveikį – dar blogiau, kai viena geno kopija yra neaktyvi.

Aukšto laipsnio navikai turi mažą TAp63, Dicer ir miR-130b kiekį

Jie palygino TAp63, Dicer ir naviką slopinančios mikro RNR miR-130b ekspresijos lygius daugelyje žmogaus galvos ir kaklo, plaučių ir krūties vėžio mėginių ir nustatė, kad didelio laipsnio navikai išreiškia žemą lygį. iš visų trijų.

Papildomi eksperimentai parodė, kad TAp63, bet ne p53, jungiasi prie Dicer geno promotoriaus srities, kur gali suaktyvinti Dicer fermento ekspresiją. Pakartotinis Dicer ekspresavimas ląstelėse, kuriose trūksta TAp63, blokavo naviko ląstelių gebėjimą migruoti ir įsiveržti, o tai rodo, kad TAp63 slopina invaziją reguliuodamas Dicer.

Panašiai mokslininkai nustatė, kad TAp63 jungiasi prie miR-130b promotoriaus ir kad pakartotinė Dicer ir miR-130b ekspresija ląstelėse, kuriose trūksta TAp63, labiau slopina metastazes. „Tai rodo, kad TAp63 reguliuoja ir Dicer, ir miR-130, kad slopintų metastazes“, – sakė Floresas.

Floresas ir kolegos tiria, kaip kita p63 izoforma deltaNp63 veikia vėžio vystymąsi ir metastazes. Tikslas yra suprasti p63 izoformų mechanizmus sergant vėžiu, siekiant pagerinti tikslinį gydymą pacientams, kuriems yra pakitimų p53/p63 kelyje.

Genų šeima dirba kartu

Flores ir kolegos tiria p53, p63 ir p73 genus. „Mūsų pagrindinis tikslas yra suprasti, kaip visa šeima veikia“, – sakė Flores. Pavyzdžiui, p53 vaidina gyvybiškai svarbų vaidmenį stebint ląstelių replikaciją ir liepiant nepataisomai pažeistoms ląstelėms nusižudyti. Kai p53 yra slopinamas, kaip ir daugelio vėžio formų atveju, defektinės ląstelės dauginasi ir skatina ligą.

Tačiau terapijos, skirtos p53 iš naujo suaktyvinti, neveikia. „Viena iš priežasčių, kodėl gydymas nepavyksta, yra tai, kad neatsižvelgiama į visą šeimą“, – sakė Flores. Ankstesniame Nature dokumente Floresas ir jo kolegos parodė, kad p53 negali įsakyti blogai ląstelei nusižudyti, jei p63 ir p73 taip pat nėra aktyvūs.

Bendraautoriai su Flores yra pirmieji autoriai Xiaohua Su, Ph. D., ir Deepavali Chakravarti, Min Soon Cho, Lingzi Liu, Young Jin Gi, Yu-Li Lin, Marco Leung, visos katedros molekulinė ir ląstelinė onkologija; Chakravarti ir Cho taip pat yra Teksaso universiteto Biomedicinos mokslų magistrantūros mokyklos, bendros MD Anderson ir Teksaso universiteto Hiustone sveikatos mokslų centro operacijos, absolventai; Adelis El-Nagaras, M. D., Ph. D. Milind Suraokar, Ph. D. ir Ignacio Wistuba, M. D. iš MD Andersono patologijos skyriaus ir Chadas Creighton, Ph. D. iš Dan L. Duncan vėžio centro Baylor koledže Medicina.

Mokslinius tyrimus finansavo Amerikos vėžio draugija, Susan G. Komen fondas, Hildegardo E. ir Olga M. Flores fondas, Nacionalinio vėžio instituto vėžio centro pagrindinė stipendija MD Anderson, karjeros plėtros apdovanojimas Flores. iš MD Anderson specializuotos programos tobulinimo tyrimų srityje (SPORE), skirtos Urogenitalinės sistemos vėžiui, MD Andersono plaučių vėžio SPORE, Ritos Allen fondo ir V vėžio tyrimų fondo.