Kaip su vėžiu susiję b altymai praranda slopinimą: Išvados gali padėti geriau suprasti ir anksčiau nustatyti krūties vėžį

2023 Autorius: Bailey Leapman | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-09-16 15:47

Naujas metodas, kuriuo kraujyje ieškoma smulkiausių suskaidytų b altymų likučių, atskleidė naujos informacijos apie tai, kaip ląstelės suaktyvina vėžio aktyvatorius, vadinamas proteazėmis. Rezultatai pagerina mokslininkų supratimą apie krūties vėžio mechaniką ir nurodo, kur ieškoti galimų ankstyvos ligos požymių.

PLoS ONE atliktas tyrimas rodo anksčiau nežinomus veiksnius, prisidedančius prie proteazių aktyvacijos, kuri padeda plisti vėžiui: vėžio ląstelės beveik visiškai sukramto mažus b altymų gabalėlius, kurie paprastai stabdo dvi proteazes, žinomas kaip plazminas ir trombinas. Šių stabdžių, žinomų kaip proteazės inhibitoriai antiplazminas ir antitrombinas, praradimas vėžiu sergančių pacientų kraujyje pastebimas daug dažniau nei sveikų žmonių kraujyje.

Nors mokslininkai jau seniai žinojo, kad vėžys suaktyvina proteazes, šis darbas, kuriam vadovavo Energetikos departamento Ramiojo vandenyno šiaurės vakarų nacionalinės laboratorijos mokslininkai, parodo du naujus galimus mechanizmus. Šį darbą parėmė NIH Nacionalinis tyrimų išteklių centras.

Ateities darbas, kuriuo nustatoma, kaip šie b altymai veikia ankstyvosios ir vėlyvosios stadijos vėžiu sergantiems pacientams, gali atskleisti naudingų diagnozei nustatyti biologinių žymenų.

Prarasti

Vėžys daugiausia susijęs su griežtai reguliuojamo ląstelės gyvavimo ciklo kontrolės praradimu. Nevaržomai augantis vėžys sunaudoja kūno išteklius, tokius kaip energija ir audiniai. Vienas b altymas, kuris praranda kontrolę sergant krūties ir kitomis vėžio formomis, plazminas, skatina audinių matricos, kuri sulaiko ląsteles, irimą. Tai leidžia vėžio ląstelėms plisti į kitas kūno dalis. Tačiau mokslininkai dar turi iki galo išsiaiškinti molekulinę įvykių grandinę ląstelėse ir išorėje, dėl kurios susidaro pernelyg aktyvus plazminas.

Šiame darbe mokslininkai ištyrė ląstelių šrapnelį, ieškodami įkalčių. Vėžiui atkuriant ląsteles iki savo pačių niekšiškų galų, paprastai naudojami b altymai susmulkinami. Atskirti b altymai gali atskleisti, kaip vėžys klesti, geriau suprasti ligą ir suprasti, kaip ją užpulti.

Siekdama ištirti ląstelių šrapnelį, komanda paėmė kraujo mėginius iš 15 krūties vėžiu sergančių pacientų, kurie apėmė vėžio stadijas nuo I iki III. Jie sujungė visus 15 pavyzdžių, kad padidintų šansus rasti naudingos informacijos. Jie taip pat paėmė kraują iš 15 kontrolinių sveikų savanorių ir apdorojo mėginius tokiu pačiu būdu.

Siekdami ištirti tik mažiausio dydžio atseit b altymų likučius, tyrėjai iš kraujo pašalino kraujo ląsteles ir tuziną gausiausių b altymų. Tada jie surinko tik mažiausius b altymų gabalėlius, kurių daugelis yra maždaug dešimtadaliu įprastų žmonių b altymų dydžio. Tyrėjai šią suardytų gabalėlių rinkinį pavadino plazmos degradacija.

Naudodama proteomikos metodus EMSL, DOE Aplinkos molekulinių mokslų laboratorijoje PNNL miestelyje, komanda nustatė b altymų fragmentus vėžyje ir sveikuose degradomuose. Fragmentai tarp mėginių labai skyrėsi. Pavyzdžiui, vėžio kraujyje buvo fragmentai iš daugiau nei 70 skirtingų b altymų, kurie buvo susmulkinti į daugiau nei 800 vienetų. Sveikame kraujyje buvo tik 50 skirtingų b altymų, supjaustytų į daugiau nei 400 dalių. Be to, fragmentų komplementas šiek tiek sutapo tarp vėžinių ir sveikų, bet ne visiškai.

Sugedo stabdžiai

Įvairūs fragmentų rinkiniai gali reikšti, kad vėžys rado naujų būdų, kaip sumažinti senus b altymus, tačiau analizė parodė, kad taip nėra. Pagrindinis skirtumas, kurį atrado mokslininkai, buvo tai, kaip dažnai tam tikri b altymai buvo pjaustomi atskirose vietose – jie labai skyrėsi. Be to, b altymai, kurie greičiausiai buvo susmulkinti vėžio mėginiuose, pateko į žinomas su vėžiu susijusias b altymų šeimas.

„Buvome nustebinti, nes tikėjomės atsitiktinių degradacijos pokyčių“, – sakė pagrindinis autorius, PNNL biologas Yufeng Shen. "Tačiau mes aptikome b altymų pokyčių sankaupą labai specifinėse biologinėse sistemose."

Šios biologinės sistemos apėmė dvi proteazes ir atitinkamus jų inhibitorius – plazminą ir antiplazminą, trombiną ir antitrombiną – kurie palaiko sveikų ląstelių tinkamą augimą.

Tyrėjai palygino visus skirtingus vėžio mėginiuose rastus plazmino gabalus su sveikais mėginiais, išsiskyrė du fragmentai. Komanda rado vieną iš jų, supjaustytą Plg išankstinio aktyvavimo peptidą, susmulkintą septynis kartus dažniau vėžio mėginyje nei sveikame mėginyje. Dėl to vėžiu sergantiems pacientams padidėtų plazmino aktyvacija.

Kitas išskirtinis fragmentas atsirado iš antiplazmino, o mokslininkai jį rado tik vėžiu sergančių pacientų kraujyje. Kadangi antiplazminas paprastai neleidžia plazminui sunaikinti ląsteles supančios aplinkos, nupjautas fragmentas reiškė, kad plazminas galėjo padaryti žalos.

Tyrėjai nustatė panašią situaciją su trombinu – proteaze, kuri padeda formuotis kraujagyslėms. Vėžio mėginiuose buvo mažiau nepažeistų jo inhibitoriaus antitrombino molekulių, todėl vėžys galėjo sukurti kraujagysles, kad galėtų aprūpinti mitybą.

AWOL rezervai

Paprastai egzistuoja atsarginės sistemos, skirtos susidoroti su proteazėmis, kurios sugedo. Tačiau mokslininkai rado įrodymų, kad atsarginės sistemos buvo pažeistos ir vėžio mėginiuose. Komanda rado fragmentus iš trijų svarbių atsarginių sistemų: b altymų sankaupų, kurios apsaugo tarpląstelinę matricą aplink ląsteles; keli pagrindiniai imuninės sistemos elementai, galintys nuskaityti ir sunaikinti vėžines ląsteles; ir kiti b altymai, kurie paprastai neleidžia ląstelėms virsti vėžinėmis.

Visos šios disfunkcinės sistemos reiškia, kad ląstelės ir jų aplinka yra bejėgės prieš aktyvuotų proteazių ataką.

Kadangi komanda sujungė ankstyvosios ir vėlyvosios stadijos vėžiu sergančių pacientų mėginius, reikia atlikti papildomą darbą, siekiant nustatyti, ar kuris nors iš šių fragmentų kraujyje pasirodys anksčiau nei kiti vėžio simptomai. Jei taip, tie fragmentai gali būti ankstyvas ligos požymis.

Degradacija atskleidė daug daugiau skirtumų nei viso dydžio b altymai. Shen sakė, kad perskaičius sveikų ir sergančių mėginių pokyčius, galima gauti naujų įžvalgų apie kitas ligas.