Tyrimai tiria naujas tendencijas ir gydymo galimybes pacientams, sergantiems pjautuvine anemija

2023 Autorius: Bailey Leapman | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-09-16 15:40

Pjautuvo ląstelių liga, būklė, kuriai būdingi deformuoti ir disfunkciniai raudonieji kraujo kūneliai, yra vienas iš labiausiai paplitusių genetinių kraujo sutrikimų, turinčių įtakos milijonams žmonių visame pasaulyje, įskaitant daugiau nei 70 000 amerikiečių. 51-ajame kasmetiniame Amerikos hematologų draugijos susirinkime pristatyti tyrimai atskleidžia intriguojančius tyrimus apie ūmų H1N1 pandemijos pavojų vaikams, sergantiems šiuo kraujo sutrikimu, naujų ir standartinių gydymo būdų, skirtų įprastoms pjautuvinės anemijos komplikacijoms, įvertinimus ir plėtrą. apie dabartinį supratimą apie hemoglobino ekspresiją raudonuosiuose kraujo kūneliuose, dėl kurių gali atsirasti naujų gydymo būdų.

„Pjautuvinių ląstelių ligos gydymas visų pirma apima visą gyvenimą trunkančią palaikomąją priežiūrą, o vienintelis gydymas yra kaulų čiulpų transplantacija – rizikinga procedūra, kuri daugeliui pacientų nėra lengvai prieinama“, – sakė medicinos mokslų daktaras Alexis Thompson. spaudos konferencijos moderatorius ir Vaikų memorialinės ligoninės hematologijos skyriaus vedėjas ir Pediatrijos docentas Šiaurės vakarų universiteto Feinbergo medicinos mokykloje, Čikagoje. „Todėl šios srities moksliniai tyrimai yra ypač svarbūs, siekiant padėti užtikrinti, kad ir toliau būtų kuriami patobulinti gydymo būdai ir kad pacientams, sergantiems pjautuvine anemija, būtų suteikta galimybė gauti geriausią įmanomą priežiūrą.“

Hemoglobino keitimo kontrolė naudojant BCL11A [Abstract 5]

Kūdikiams vystantis įsčiose, gama-globino genas gamina vaisiaus hemoglobino formą – raudonųjų kraujo kūnelių b altymą, pernešantį deguonį. Netrukus po gimimo paprastai įvyksta perėjimas prie beta-globino geno ekspresijos, o tai lemia suaugusiųjų hemoglobino gamybą. Ir vaisiaus, ir suaugusiojo hemoglobinas veikia panašiai, nors vaisiaus hemoglobinas turi didesnį afinitetą jungtis su deguonimi.

Pacientų, sergančių pjautuvine anemija, suaugusiųjų hemoglobino forma yra sugedusi, todėl jų raudonieji kraujo kūneliai deformuojasi ir tampa pjautuvo formos. Dėl to ląstelės negali efektyviai pernešti deguonies į kūno audinius ir dažnai sulimpa ir užstringa kraujagyslėms, sukeldamos kraujotakos sutrikimus ir stipraus skausmo epizodus. Jei pacientas, turintis pjautuvinę ląstelę, galėtų toliau gaminti vaisiaus hemoglobiną ir gaminti mažiau sugedusio suaugusiojo pjautuvo hemoglobino, daugelis jo komplikacijų gali būti sumažintos arba visiškai pašalintos. Mokslininkų komanda iš Harvardo medicinos mokyklos Bostone ištyrė terapinę galimybę vėl įjungti genetinį vaisiaus hemoglobino gamybos „jungiklį“, kad būtų pakeistas netinkamas suaugusiųjų hemoglobinas ir palengvinti šie niokojantys simptomai.

Ankstesniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad genas, vadinamas BCL11A, dalyvauja blokuojant vaisiaus hemoglobino ekspresiją suaugusiems. Norėdami patikrinti šiuos atradimus in vivo ir ištirti BCL11A vaidmenį hemoglobino reguliavime skirtinguose vystymosi etapuose, mokslininkai atliko genetinius tyrimus su embrioninėmis ir suaugusiomis pelėmis, kurios buvo genetiškai modifikuotos taip, kad būtų pilnas žmogaus beta globino genų klasteris, galintis gaminti suaugusiųjų hemoglobiną..

Embrioninėse pelėse BCL11A geno inaktyvavimas paskatino stiprią gama-globino (vaisiaus hemoglobino formos) ekspresiją vėlyvojo nėštumo metu: daugiau nei 90 procentų pagaminto globino buvo tokio tipo. Dėl specifinio BCL11A geno ištrynimo suaugusiems pelėms (8–10 savaičių amžiaus) gama-globino geno ekspresija kaulų čiulpų eritroblastuose (raudonųjų kraujo kūnelių pirmtakuose) padidėjo daugiau nei 1 000 kartų. eksperimentinių pelių, palyginti su kontrolinėmis pelėmis. Šis gama-globino ekspresijos padidėjimas po BCL11A inaktyvacijos buvo greitas ir išliko eksperimentų metu (iki pelėms buvo 25 savaitės).

„Šiuo metu pacientams, sergantiems pjautuvine anemija ir talasemija, kita liga, susijusia su nenormaliu hemoglobino kiekiu, yra tik ribotas gydymo būdų skaičius“, – sakė vyresnysis tyrimo autorius Stuartas H. Orkinas, medicinos mokslų daktaras, Davidas G. Nathanas. Pediatrija Dana-Farber vėžio institute, Bostono vaikų ligoninėje ir Harvardo medicinos mokykloje Bostone. "Šis tyrimas atveria naują gydymo kelią, būdą genetiškai aktyvuoti sveiką vaisiaus hemoglobiną pacientų, sergančių šiais visą gyvenimą trunkančiais kraujo sutrikimais, raudonuosiuose kraujo kūneliuose."

Hidroksikarbamidas vaikams, sergantiems pjautuvo pavidalo ląstelių liga: praktikos modeliai ir naudojimo kliūtys [Abstract 242]

Pjautuvo ląstelių liga dažnai pasireiškia stipraus ir negalią sukeliančio skausmo epizodais, vadinamais vazookliuziniais skausmingais reiškiniais, dėl kurių kartais gali prireikti hospitalizuoti. 1998 m. JAV maisto ir vaistų administracija patvirtino hidroksikarbamidą, geriamąjį vaistą, kuris dažniausiai vartojamas kartą per parą. Nors hidroksikarbamidas tebėra priežiūros standartas, padedantis sumažinti šiuos skausmingus reiškinius suaugusiesiems, mažai žinoma apie jo praktiką vaikams. Mokslininkai iš Viskonsino medicinos koledžo ir Viskonsino vaikų ligoninės vaikų tyrimų instituto Milvokyje ištyrė hidroksikarbamido vartojimo dėsningumus ir kliūtis vaikams, sergantiems pjautuvine anemija.

Šiame tyrime mokslininkai apklausė Amerikos vaikų hematologijos/onkologijos draugijos narius apie jų praktiką ir pacientus. Iš 1 128 išplatintų apklausų 31 procentas (350 apklausų) buvo grąžintas.

Norėdamas standartizuoti ir pagerinti suaugusiųjų ir vaikų, sergančių pjautuvine anemija, priežiūros kokybę, Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas (NHLBI) pateikia klinikinės praktikos gaires, skirtas šio kraujo sutrikimo gydymui. Dauguma apklausos respondentų girdėjo (87 proc.) ir skaitė (78 proc.) šias gaires, o tiekėjo hidroksikarbamido naudojimas koreliavo su NHLBI rekomendacijų žinojimu.

Apklausa parodė, kad tik 8 procentai paslaugų teikėjų pusei arba daugumai (50–90 procentų) vaikų, sergančių pjautuvine anemija, vartojo hidroksikarbamidą. Kiti 54 procentai paslaugų teikėjų gydėsi nuo 10 iki 30 procentų vaikų, o 10 procentų - mažiau nei 10 procentų vaikų, vartojusių hidroksikarbamidą. Nors dauguma paslaugų teikėjų (90 proc.) manė, kad hidroksikarbamidas yra veiksmingas arba labai veiksmingas skausmo profilaktikai, kai kurie vis tiek neskyrė vaisto tinkamiems vaikams, nes baiminasi dėl būsimų reprodukcinių problemų (vyrų apsigimimų ir nevaisingumo). nėra pakankamai įrodymų, patvirtinančių šį susirūpinimą. Mažą pacientų sutikimą 86 procentai paslaugų teikėjų nurodė kaip kitą priežastį, kodėl jie neskyrė hidroksikarbamido. Teikėjai pranešė, kad vaikai ir jų šeimos atsisakė hidroksikarbamido dėl baimės susirgti vėžiu ar kito galimo šalutinio poveikio, baimindamiesi, kad vaistas neveiks, laikėsi būtinų laboratorinių stebėjimų arba tiesiog nenorėjo vartoti vaistų.

Nr.

„Mūsų apklausa rodo, kad vaikams, sergantiems pjautuvine anemija, labai skiriasi hidroksikarbamido panaudojimas, o jo vartojimo kliūtis nustato tiek paslaugų teikėjai, tiek pacientai“, – sakė tyrimo vadovė Amanda M. Brandow, DO, MS. Pediatrijos docentas Viskonsino medicinos koledže ir Viskonsino vaikų ligoninės Vaikų tyrimų institutas Milvokyje. „Siekiant sušvelninti šią problemą, gali padėti būsimi tyrimai šiose srityse: toliau finansuoti tyrimus, skirtus nustatyti hidroksikarbamido veiksmingumą nuo komplikacijų, išskyrus skausmą, įvertinti nepatvirtintą vaisto toksiškumą, turintį įtakos praktikai, tirti, kaip prieiga prie priežiūros prisideda prie reikalavimų nesilaikymo, ir metodų, skatinančių pacientų laikytis rekomenduojamos medicininės priežiūros, tyrimai."

Padidėjęs pandeminio gripo H1N1 sunkumas vaikams ir jauniems suaugusiems, sergantiems pjautuvo pavidalo ląstelių liga [Abstract 264]

Pacientai, sergantys pjautuvine anemija, yra jautresni infekcijoms nei visa populiacija. Visų pirma, gripas, virusinė liga, pažeidžianti kvėpavimo sistemą, vaikams, sergantiems pjautuvine anemija, serga daugiau nei 50 kartų dažniau nei visoje populiacijoje, remiantis pagrindinio autoriaus, medicinos mokslų daktaro Johno J. Strouse'o atliktu tyrimu. apie šį tyrimą ir kolegos. Kadangi buvo pranešta, kad H1N1 gripas, kuris Jungtinėse Valstijose pradėjo plisti 2009 m. balandžio mėn., vaikams ir jauniems suaugusiems sukelia sunkesnę ligą nei sezoninis gripas, mokslininkai iš Johns Hopkins universiteto medicinos mokyklos B altimorėje bandė palyginti klinikines charakteristikas ir komplikacijos, susijusios su šiomis infekcijomis jaunesniems nei 21 metų amžiaus pacientams, sergantiems pjautuvine anemija, atliekant numatomą pacientų išrašymo ir atsiskaitymo įrašų analizę nuo 1993 m. rugsėjo mėn. iki 2009 m. liepos mėn.

Nr. Klinikiniai simptomai, tokie kaip karščiavimas, kosulys ir sloga, abiejose grupėse buvo panašūs, nors pacientams, sergantiems H1N1 gripu, buvo tris kartus didesnė rizika susirgti gyvybei pavojingomis komplikacijomis, tokiomis kaip ūminis krūtinės sindromas (sunki plaučių liga).), ir devynis kartus didesnė tikimybė, kad prireiks intensyvios priežiūros, pvz., ventiliatoriaus palaikymo.

„Mūsų išvados pabrėžia, kad vakcinacija nuo H1N1 gripo, be sezoninio gripo, yra labai svarbi vaikų ir jaunų suaugusiųjų, sergančių pjautuvine anemija, sveikatai ir saugai“, – sakė pagrindinis autorius Johnas J. Strouse. MD, daktaras, Pediatrijos ir medicinos docentas Johnso Hopkinso universiteto medicinos mokykloje B altimorėje.

Sildenafilio terapijos saugumas ir veiksmingumas gydant doplerografijos nulemtą plaučių hipertenziją pacientams, sergantiems pjautuvine anemija: preliminarūs klinikinio Walk-PHaSST klinikinio tyrimo rezultatai [Abstract 571]

Kadangi pacientams, sergantiems pjautuvine anemija, hemolizės (raudonųjų kraujo kūnelių naikinimo) dažnis yra didelis, į kraują patenka per didelis hemoglobino kiekis, kuris reaguoja su azoto oksidu ir sunaikina jį – svarbų reguliatorių, plečiantį kraujagysles ir slopina krešėjimą. Tai gali sukelti plautinę hipertenziją arba neįprastai aukštą kraujospūdį plaučių arterijose, kuris taip pat veikia širdį. Maždaug 10–30 procentų pacientų, sergančių pjautuvine anemija, įtariama, kad ši būklė yra pavojinga gyvybei.

Nors geriamasis vaistas sildenafilis (žinomas kaip Revatio^{®) patvirtintas plaučių arterinei hipertenzijai gydyti, nežinoma, ar tai saugus ir veiksmingas plaučių hipertenzijos gydymas. su pjautuvine anemija. Todėl 16 savaičių trukęs dvigubai aklas klinikinis tyrimas, žinomas kaip Walk-PHaSST tyrimas (plaučių hipertenzijos ir pjautuvinių ląstelių ligos gydymas sildenafilio terapija), buvo atliktas 10 medicinos centrų JAV ir Jungtinėje Karalystėje, siekiant išbandyti šią programą. suaugusiems ir vyresniems nei 12 metų vaikams, sergantiems pjautuvine anemija.}

Prieš pradedant gydymą potencialiems tyrimo dalyviams buvo atlikti pradiniai tyrimai, įskaitant Doplerio echokardiogramą ir šešių minučių ėjimo testą širdies ir plaučių funkcijai įvertinti. Septyniasdešimt keturi pacientai, kurių triburio regurgituojančios srovės greitis (TRV) buvo didesnis arba lygus 2,7 m/s (įtariamo aukšto plaučių kraujospūdžio požymis), o šešių minučių atstumas buvo tik 150–500 metrų (sumažėjo atspindėjimas) pratybų) buvo įtraukti į tyrimą. Tada mokslininkai atsitiktinai suskirstė tyrimo dalyvius į dvi grupes po 37 pacientus. Pusė pacientų buvo gydomi sildenafiliu, didinamomis dozėmis nuo 20, 40 ir 80 mg tris kartus per dieną, o kita pusė tris kartus per dieną vartojo placebą. Ankstesniuose tyrimuose su pacientais, sergančiais pirmine plautine hipertenzija, didžiausia sildenafilio dozė (80 mg) turėjo didžiausią poveikį kraujotakai; tačiau siekiant stebėti galimą nepageidaujamą poveikį, susijusį su didinančiomis dozėmis, šio tyrimo metu sildenafilio dozės buvo didinamos lėtai, dozę didinant kas keturias savaites.

Tyrimas buvo per anksti nutrauktas, kai nemažai pacientų, gydytų sildenafiliu (46 proc.), pradėjo patirti rimtų šalutinių poveikių (pirmiausia pjautuvinių ląstelių skausmo krizių, dėl kurių reikėjo hospitalizuoti), palyginti su tik 22 proc. placebo ranka. Taip pat pasireiškė galvos skausmas ir neryškus matymas, kurie buvo tikėtini šalutiniai sildenafilio poveikiai. Sildenafilio grupės pacientams buvo daugiau galvos skausmo (27 proc., palyginti su 14 proc.) ir neryškesniu matymu (11 proc., palyginti su 3 proc.) nei placebo grupėje.

Prieš nutraukdami tyrimą, 33 pacientai buvo baigę 16 savaičių trukmės vertinimą ir nebuvo nustatyta, kad TRV vertė ar ėjimo atstumo testas pasikeitė. Skausmo klausimynuose pacientai, gydomi sildenafiliu, taip pat pranešė apie stiprėjantį skausmą vaikščiojant ir mažiau mėgaujantis gyvenimu, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą.

„Nors sildenafilį patvirtino JAV maisto ir vaistų administracija ir Europos vaistų agentūra pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, Walk-PHaSST tyrimas buvo per anksti sustabdytas saugumo sumetimais. Tačiau šie preliminarūs duomenys neturėtų būti interpretuojami kaip reiškiantys, kad sildenafilis gali būti neveiksmingas ir saugus tam tikriems pjautuvinių ląstelių pacientams, sergantiems dokumentuota plaučių hipertenzija ir kuriems yra maža vazookliuzinių reiškinių rizika“, – sakė pagrindinis tyrimo autorius Markas Gladwinas, MD, vyriausiasis. Plaučių, alergijos ir kritinės sveikatos medicinos skyriaus ir Pitsburgo universiteto medicinos centro Kraujagyslių medicinos instituto direktoriaus. „Labai reikalingi tolesni tyrimai, siekiant rasti saugų ir veiksmingą gydymą šiai pacientų grupei, kuriai yra didelė mirties rizika ši sekinanti būklė."