Nauji tyrimai atskleidžia pažangą gydant lėtinę mieloidinę leukemiją

2023 Autorius: Bailey Leapman | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-09-16 15:12

47-ajame metiniame susitikime bus pristatyti penkių tyrimų, kuriuose pabrėžiama nauja lėtinės mieloidinės leukemijos (LML) – lėtai progresuojančio piktybinio kaulų čiulpų vėžio – gydymo pažanga, duodantys daug žadą kovojant su vėžiu. Amerikos hematologų draugijos.

„Leukemijos išgyvenamumas per pastaruosius du dešimtmečius pagerėjo dėl naujų pacientams gydyti skirtų agentų“, – sakė Brianas J. Drukeris, medicinos mokslų daktaras iš Oregono sveikatos ir mokslo universiteto Portlande, Ore.„Tęsiami tyrimai tik sustiprins mūsų supratimą apie ligą ir parems esamų ir besivystančių lėtinės mieloidinės leukemijos gydymo būdų terapinį potencialą.“

LML paprastai diagnozuojama nustačius specifinę chromosomų anomaliją, vadinamą Filadelfijos chromosoma (Ph chromosoma). Ph chromosoma yra translokacijos – genetinės chromosomų anomalijos – rezultatas tarp ilgųjų 9 ir 22 chromosomų pečių. Rezultatas yra tai, kad dalis BCR (lūžio taško klasterio regiono) geno iš 22 chromosomos susilieja su dalimi ABL (abelsono). Leukemijos viruso) genas 9 chromosomoje. Perkėlimas vyksta vienoje kaulų čiulpų ląstelėje ir, vykstant ląstelių dalijimosi bei plėtimosi procesui, sukelia leukemiją, greitą nenormalių b altųjų kraujo kūnelių augimą kaulų čiulpuose, kraujyje ir organizme. audiniai.

Ph chromosomos atradimas pažymėjo pirmąją genetinę anomaliją, nuosekliai susijusią su tam tikra vėžio forma. Be LML, kai kuriais ūminės limfoblastinės leukemijos (ŪLL) ir ūminės mieloidinės leukemijos (AML) atvejais taip pat galima rasti Ph chromosomų.

Imatinibas, kuris blokuoja nenormalų b altymą, skatinantį nenormalių b altųjų kraujo kūnelių perprodukciją, tapo standartiniu gydymu pacientams, kuriems nepersodinamos kamieninės ląstelės. Šiuo metu ji demonstruoja nuolatinę lėtinės fazės LML (LML-CP) pacientų likusios ligos kontrolę ir sumažinimą. Tačiau kai kuriems pacientams atsirado atsparumas šiam gydymui, nes jų vėžio ląstelės gali mutuoti ir prisitaikyti.

Todėl pacientų, sergančių LML, gydymo galimybės toliau plečiasi. Įvairūs galimų naujų LML gydymo būdų tyrimai duoda teigiamų rezultatų pacientams, kurių liga yra atspari imatinibui. Įrodyta, kad tiek dasatinibas, tiek AMN107 yra veiksmingi gydant LML sergančius pacientus, kurių liga progresavo vartojant imatinibą.

Nr.

Neseniai paskelbtoje ataskaitoje buvo atnaujinti pacientų molekulinės stebėsenos rezultatai tarptautiniame atsitiktinių imčių interferono ir STI 571 (IRIS) tyrime, kuriame perspektyviai lyginamas gydymas imatinibu su interferonu alfa ir citarabinu. IRIS tyrimas buvo pradėtas 2000 m. birželio mėn. ir parodė, kad po vienerių metų gydymo imatinibu maždaug 40 procentų LML-CP pacientų, vartojusių 400 mg per parą, pasiekė pagrindinį molekulinį atsaką (MMR), apibūdinamą kaip reikšmingą BCR-ABL sumažėjimą. lygius. Šioje konkrečioje analizėje buvo įvertintas BCR-ABL nuorašų lygis po maždaug ketverių gydymo imatinibu metų ir nustatyta, kad transkripto lygis nuolat mažėja.

Analizė buvo pagrįsta 101 pacientu, kuriems per vienerius metus buvo pasiektas visiškas citogenetinis atsakas (CCyR), kuriems buvo suteiktas pirmos eilės gydymas mažiausiai 24 mėnesius ir buvo paimtas kraujas nuorašų numeriams matuoti praėjus vieneriems ir ketveriems metams po to. pradedant gydymą. Rezultatai išreiškiami loginiu sumažinimu nuo standartinės pradinės vertės negydytiems pacientams. Tai reiškia, kad jie išreiškiami kaip nuorašo kopijų skaičiai, kurių vieno žurnalo sumažinimas atitinka sumažėjimą nuo 100 iki 10, o dviejų žurnalų sumažinimas - nuo 100 iki vieno.

Per vienerius metus BCR-ABL transkripto lygis sumažėjo mažiausiai trimis logais 46 procentams iš 101 paciento. Atliekant naujausią matavimą, praėjus 44 mėnesiams nuo tyrimo pradžios arba vėliau, 75 procentai pacientų sumažėjo mažiausiai trimis logais. Daugiau nei pusei pacientų pirmaisiais metais sumažėjo trijų žurnalų skaičius, o 49 proc. Ir atvirkščiai, aštuonių iš 47 pacientų, kuriems po vienerių metų sumažėjo trijų logaritmų rodiklis, po ketverių metų logaritminių rodiklių sumažėjimas buvo didesnis nei trys. Per vienerius ir ketverius metus atitinkamai 20 procentų ir 36 procentai pacientų sumažino keturis logaritmus.

„Rezultatai džiugina ir rodo, kad pacientai, kuriems nustatytas visiškas citogenetinis atsakas ir kurių BCR-ABL transkripto lygis per vienerius metus sumažėjo „adekvačiai“, turi gerą galimybę po ketverių metų gydymo imatinibu pasiekti daug didesnį sumažėjimą. gydymas“, – sakė Johnas M. Goldman, D. M., Nacionalinė širdis, Plaučių ir kraujo institutas (NHLBI), Bethesda, Md. "Tai svarbus pastebėjimas, nes tai reiškia, kad imatinibas mažiausiai ketverius metus mažina likusių ligų skaičių, todėl žada pasiūlyti pacientams, sergantiems lėtinėmis ligomis. LML fazė labai pailgina iš esmės normalų gyvenimą, palyginti su ankstesniais gydymo būdais."

Imatinibu (IM) gydytų lėtinės mieloidinės leukemijos (LML) pacientų, kuriems buvo skiepyti peptidai, likutinės ligos kontrolė: dveji metai po CMLVAX100 tyrimo [Santrauka 167]

Per pastaruosius penkerius metus duomenų apie imatinibą visuma apibrėžė jo, kaip veiksmingos pirmosios eilės terapijos LML-CP pacientams, vaidmenį. Tačiau daugelio pacientų ligos išlikimas ir įrodymai, kad nutraukus imatinibo vartojimą neišvengiamai greitai prarandamas atsakas, rodo, kad vargu ar LML išgydys tik imatinibą.

Tyrėjai iš Sienos universiteto Sienoje, Italijoje, ištyrė vakcinos (CMLVAX100), nukreiptos prieš BCR-ABL genus, priešnavikinį poveikį ir kaip ji sumažino likusių ligų skaičių kai kuriems pacientams, sergantiems LML, kurie pasiekė didžiausias atsakas į imatinibą. Po vidutiniškai 24 mėnesių gydymo imatinibu 21 paciento grupė, kuriai pasireiškė skirtingo laipsnio nuolatinė liekamoji liga, pradėjo skiepytis CMLVAX100. Gydymo vakcina planuose buvo numatyti šeši skiepai kas dviejų savaičių intervalu. Pacientams, kurie reagavo į gydymą, kas keturis ar šešis mėnesius buvo skiriama papildoma vakcina.

Iki šiol 18 iš 21 paciento baigė imunizacijos režimą, aštuoni iš jų gavo keturis papildomus skiepus. Po šešių vakcinacijų šeši pacientai, sergantys nuolatine, progresuojančia liga, pasiekė visišką atsaką, o trys iš jų pasiekė neaptinkamą BCR-ABL transkripto lygį. Be to, trys pacientai, pradėję skiepytis nuo nuolatinės molekulinės ligos, dar labiau sumažino BCR-ABL lygį, o vienas pasiekė molekulinį neigiamumą. Tai rodo, kad CMLVAX100 veiksmingai veikia su imatinibu pacientams, sergantiems LML-CP, kuriems yra nuolatinė minimali liekamoji liga.

Iš aštuonių pacientų, kuriems buvo atliktas keturis papildomus vakcinos pastiprinimus, vienas pasiekė visišką molekulinį atsaką, penki išliko atsakas, gautas po imunizacijos, o du pacientai (kurie anksčiau pasiekė neaptinkamą BCR-ABL transkripto lygį) prarado visiškas molekulinis atsakas (CMR), bet išlaikė CCyR. Tai rodo, kad nors ir naudinga, šešių mėnesių intervalas tarp padidinimų gali būti per ilgas, kad būtų išlaikyta veiksminga likusių leukemijos ląstelių imuninė kontrolė.

„Nors pacientų, dalyvavusių tyrime, skaičius yra nedidelis, tai labai svarbus tyrimas“, – sakė Monica Bocchia, medicinos mokslų daktarė, Sienos universiteto Siena, Italija. "Mokslininkai dešimtmečius bandė sukurti vakcinas nuo vėžio, o rezultatai, gauti pacientams, sergantiems LML, yra labai džiuginantis žingsnis į priekį."

Dasatinibas (BMS-354825) pacientams, sergantiems lėtine mieloidine leukemija (LML) ir Filadelfijos chromosomų teigiama ūmine limfoblastine leukemija (Ph + ALL), kurie yra atsparūs arba netoleruoja imatinibui: 3 fazės plano atnaujinimas

Atsparumas imatinibui sergant LML ir Filadelfijos (Ph) chromosomų teigiama ūmine limfoblastine leukemija (Ph + ALL) dažnai siejamas su BCR-ABL mutacijomis, kurios trukdo imatinibui slopinti BCR-ABL perprodukciją. Dasatinibas (BMS-354825) yra naujas, geriamas, daugiafunkcis kinazės inhibitorius, skirtas BCR-ABL ir SRC b altymų kinazei. SRC b altymas yra signalinis b altymas, kurio specializacija yra pranešimai, kurie kontroliuoja ląstelių augimą. Vaistas yra 325 kartus stipresnis už imatinibą ląstelėse, transdukuotose normaliais BCR-ABL genais, ir įrodytas ikiklinikinis aktyvumas prieš 18 iš 19 imatinibui atsparių BCR-ABL mutantų.

Atnaujinant I fazės dozės didinimo tyrimą, pradėtą 2003 m. lapkričio mėn., Kalifornijos universiteto Los Andželo (UCLA) medicinos mokyklos ir Teksaso universiteto M. D. Andersono vėžio centro mokslininkai ištyrė naudojimą. dasatinibo imatinibui atspariems ar netoleruojantiems pacientams, sergantiems LML vėlyvoje lėtinės fazės (CP), akceleracijos fazės (AP), mieloidinės blastinės krizės (MBC) arba limfoidinės blastinės krizės (LBC) / Ph+ ŪLL. Turimi duomenys apie 82 pacientus (40 CP, 10 AP, 22 MBC, 10 LBC/Ph+ ALL). Sprogimo krizė – tai ligų progresavimas iki ūmios pažengusios fazės.

40 CP pacientų, kurių vidutinė LML trukmė buvo penkeri metai, buvo gydomi 15–180 mg dasatinibo vieną kartą per parą (QD) arba du kartus per parą (BID) vidutiniškai 13 mėnesių. Visiško hematologinio atsako (CHR) dažnis pacientams, sergantiems CP, buvo 93 procentai, o pagrindinis citogenetinis atsakas (MCyR) buvo pastebėtas 45 procentams, o CCyR - 35 procentams.

Sergant pažengusia liga, 44 pacientai buvo gydomi dasatinibu (nuo 70 iki 240 mg du kartus per parą) vidutiniškai 37 mėnesius. Pagrindinio hematologinio atsako (MHR) dažnis yra 81 procentas AP, 61 procentas MBC ir 70 procentų LBC / Ph+ ALL. Visiškas atsako dažnis yra 45 procentai AP, 70 procentų LBC / Ph+ ALL ir 35 procentai MBC.

Bendras MCyR ir CCyR dažnis pažengusios ligos atveju buvo atitinkamai 43 procentai ir 25 procentai. Citogenetinis atsakas buvo pastebėtas pacientams, kuriems nustatytas platus BCR-ABL mutacijų spektras, taip pat pacientams, kuriems anksčiau buvo nustatytas minimalus citogenetinis atsakas į imatinibą arba jo nebuvo. CP ir AP pacientų atsakas buvo ilgalaikis, tačiau MBC ir LBC/Ph+ ALL grupėse pasireiškė atkryčiai, dažnai dėl dasatinibui atsparių BCR-ABL mutacijų.

„Šie duomenys patvirtina dasatinibo terapinį potencialą pacientams, sergantiems LML ir Filadelfijos chromosomų teigiama ūmine limfoblastine leukemija, kurie yra atsparūs imatinibui arba netoleruoja“, – sakė Charlesas Sawyersas, medicinos mokslų daktaras iš Jonssono vėžio centro, UCLA medicinos mokyklos, Los Andželas., Kalifornija. „Rezultatai mus skatina ir laukiame vykstančių II fazės tyrimų rezultatų, patvirtinančių dasatinibo poveikį pacientams, sergantiems visomis ligos fazėmis.“

Dasatinibo (BMS-354825) veiksmingumas pacientams, sergantiems lėtinės fazės Filadelfijos chromosomų teigiama lėtine mieloidine leukemija (LML), atsparūs imatinibui arba netoleruojantys imatinibui: pirmieji CA180013 PhastudC'1

Po trejų gydymo imatinibu metų hematologinis atkrytis pasireiškia septyniems procentams naujai diagnozuotų LML pacientų ir 20 procentų lėtinės LML fazės pacientų po to, kai neatsako į dabartinį standartinį gydymą. Tai dažniausiai siejama su BCR-ABL mutacijomis ir (arba) klonų evoliucija – chromosomų mutacijų, kurios atsiranda negydomoje LML ir sukeliančios ligos progresavimą, išsivystymu. Ankstesnis I fazės dozės didinimo tyrimas suteikė ankstyvų įrodymų apie dasatinibo saugumą ir veiksmingumą imatinibui atspariems arba netoleruojantiems pacientams, sergantiems LML-CP.

Šis tyrimas (START-C [CA180013]), kurį atliko tarptautinė 75 tyrėjų grupė, yra dasatinibo vartojimo CP imatinibui atspariems arba netoleruojantiems pacientams tolesnis tyrimas.

Iš viso 394 pacientai buvo įtraukti į šį II fazės atvirą tyrimą. Iki šiol galima analizuoti 186 pacientų duomenis. Atsparumas imatinibui (n=127) arba netoleravimas (n=59) buvo apibrėžtas kaip atsako į imatinibą nebuvimas vartojant didžiausias toleruojamas dozes arba BCR-ABL mutacijų atsiradimas, susijęs su praktiškai nejautrumu imatinibui. Dasatinibo buvo skiriama pacientams po 70 mg du kartus per parą, remiantis I fazės duomenimis ir optimaliu BCR-ABL aktyvumo slopinimu iš biomarkerio analizės. Pacientams, kuriems nebuvo atsako, buvo leista didinti dozę iki 90 mg du kartus per parą, o netoleravimo atveju dozę buvo leista sumažinti iki 50 ir 40 mg du kartus per parą. Visas kraujo skaičius buvo tiriamas kas savaitę pirmąsias 12 savaičių, o kaulų čiulpai buvo renkami kas tris mėnesius.

Laiko vidurkis nuo LML diagnozavimo buvo 63,8 mėnesio. Ankstesnis gydymas apėmė imatinibą 100 procentų hidroksikarbamido arba anagrelido 86 procentų ir interferoną alfa 70 procentų pacientų. Maždaug 54 procentai pacientų imatinibą vartojo ilgiau nei trejus metus.

Per pirmuosius šešis mėnesius 90 proc. pacientų pasiekė visišką hematologinį atsaką (87 proc. atsparių pacientų, 97 proc. netoleruojančių pacientų), o 45 proc. pasiekė pagrindinį citogenetinį atsaką (<35 proc. Ph teigiamų metafazių; 31 proc. atsparių). pacientų, 73 procentai netoleruojančių pacientų), yra baigti 33 procentai pacientų.

Taip pat buvo pateikti tarpiniai II fazės dasatinibo tyrimų su pažengusia liga rezultatai. Iš mieloidinės blastinės krizės pacientų, atsparių imatinibui (n=68), 31 procentas pasiekė pagrindinį hematologinį atsaką, o 29 procentai – pagrindinį citogenetinį atsaką. Iš akceleracijos fazės pacientų, atsparių imatinibui (n=99), 59 procentai pasiekė pagrindinį hematologinį atsaką, o 31 procentas – pagrindinį citogenetinį atsaką.

„Nepaisant trumpo stebėjimo, iš anksto gydytiems LML pacientams buvo pastebėtas reikšmingas hematologinio ir citogenetinio atsako pagerėjimas visose ligos fazėse, o tai dar labiau patvirtina dasatinibo aktyvumą sergant BCR-ABL teigiama leukemija“, – sakė Andreasas. Hochhaus, M. D., Heidelbergo universitetas, Manheimas, Vokietija. "Tai labai džiuginanti naujiena pacientams ir turėtų būti vertinama kaip žingsnis į priekį gydant LML."

AMN107, naujas BCR-ABL aminopirimidino inhibitorius, turi reikšmingą poveikį sergant imatinibui atsparia lėtine mieloidine leukemija (LML) arba Filadelfijos chromosomų teigiama ūmine limfoidine leukemija (Ph + ALL) [Ab3

AMN107 yra tiriamasis geriamasis junginys, kuris slopina specifinių b altymų, įskaitant BCR-ABL ir 32 iš 33 mutantinių b altymų formų, atsakingų už LML vystymąsi, aktyvumą. Jis yra 10–50 kartų stipresnis už imatinibą prieš BCR-ABL ekspresuojančias ląstelių linijas, įskaitant daugumą imatinibui atsparių BCR-ABL mutantų.

Teksaso universiteto M. D. Andersono vėžio centro Hiustone ir Frankfurto universitete (Vokietija) buvo gydomi 119 imatinibui atsparių LML sergančių blastine krize (BC), AP, CP arba Ph+ ŪLL. su AMN107. Pradinės paros dozės svyravo nuo 50 mg QD iki 1, 200 mg QD ir 400 mg du kartus per parą iki 600 mg du kartus per parą. Dozė buvo padidinta 48 iš 69 pacientų grupėse, vartojusiose vieną kartą per parą, o vienam pacientui, vartojusiam 400 mg du kartus per parą, dozė padidinta iki 600 mg du kartus per parą.

2005 m. birželio 15 d. pacientai buvo gydomi vidutiniškai 120 dienų. AMN107 buvo gerai toleruojamas, o dažniausiai su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo vidurių užkietėjimas, pykinimas ir vėmimas. Iš LML pacientų, kuriems prieš gydymą buvo BCR-ABL mutacija, 60 procentų pasiekė hematologinį atsaką, o 41 procentą – citogenetinį atsaką. Be to, 72 procentai LML pacientų, kuriems prieš vartojant AMN107 nebuvo BCR-ABL mutacijų, buvo pasiektas hematologinis atsakas, o 59 procentai – citogenetinis atsakas. Ph+ ALL pacientų, kuriems prieš gydymą AMN107 buvo mutacija, atsako dažnis buvo 33 procentai.

„Įrodyta, kad AMN107 turi reikšmingą aktyvumą pacientams, sergantiems pažengusia imatinibui atsparia LML ir Filadelfijos chromosomų teigiama ūmine limfoblastine leukemija“, – sakė Hagopas M. Kantarjianas, M. D., Teksaso universiteto M. D. Andersono vėžio centras, Hiustonas, Teksasas.. "Dabartinės terapijos, nors ir veiksmingos, vis dar turi daug apribojimų, o naujos gydymo galimybės, kurių saugumas ir veiksmingumas įrodytas, gali būti naudingos tik šiai pacientų grupei."

Amerikos hematologų draugija (www.hematology.org) yra didžiausia pasaulyje profesionali draugija, besirūpinanti kraujo ligų priežastimis ir gydymu. Jos misija – skatinti kraujo, kaulų čiulpų ir imunologinės, hemostatinės ir kraujagyslių sistemos sutrikimų supratimą, diagnozavimą, gydymą ir prevenciją, skatinant mokslinius tyrimus, klinikinę priežiūrą, švietimą, mokymą ir propagavimą hematologijos srityje.